La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), que puede conocer como la enfermedad que afectó a Stephen Hawking, es una enfermedad neurodegenerativa fatal que causa debilidad muscular progresiva. Un equipo de investigación de la Universidad de Tohoku y la Universidad de Keio ha descubierto un mecanismo unificador en ALS que gira en torno a la expresión de UNC13A (un gen crucial para la comunicación neuronal) que representa un objetivo común para desarrollar estrategias de tratamiento efectivas que podrían mejorar la vida de los pacientes con ELA.
“Los científicos aún no entienden completamente el proceso detrás de la pérdida de neuronas motoras en ALS. ALS es conocido por su heterogeneidad genética, lo que significa que hay numerosas combinaciones posibles de genes y factores que podrían conducir a ELA. Esto dificulta el desarrollo de un tratamiento singular que funcione para todos”.
Yasuaki Watanabe, profesor asistente, Universidad de Tohoku
Por ejemplo, un sello distintivo de muchos casos de ELA es la pérdida de TDP-43 (una proteína de unión a ARN nuclear) que causa una desregulación generalizada de ARN. Sin embargo, también se han implicado muchas otras proteínas ligadas a la ELA, como FUS, MATR3 y HNNPA1, cada una con diferentes mecanismos patológicos. Esta diversidad ha obstaculizado durante mucho tiempo la búsqueda de objetivos terapéuticos comunes.
Dirigido por el profesor asistente Yasuaki Watanabe y el profesor Keiko Nakayama, Universidad de Tohoku, el equipo buscó identificar una vía molecular compartida entre diferentes formas de ELA. Generaron líneas celulares neuronales en las que se agotó una de las cuatro proteínas clave de unión a ARN relacionadas con la ELA. En todos los casos, la expresión de UNC13A se redujo significativamente.
El estudio reveló dos mecanismos moleculares distintos subyacentes a esta reducción. Un mecanismo implica la inclusión de un exón críptico en la transcripción de UNC13A, lo que conduce a la desestabilización de ARNm. El segundo fue un hallazgo completamente nuevo, que muestra que la pérdida de FUS, MATR3 o HNRNPA1 provoca una sobreexpresión del repossor transcripcional. Como su nombre lo indica, REST suprime la transcripción del gen UNC13A, por lo que no puede realizar sus funciones generalmente útiles. Esta supresión puede ser lo que conduce a los síntomas encontrados en la ELA.
Para aclarar si estos resultados reflejaban lo que realmente estaba ocurriendo en pacientes con ELA, los investigadores observaron las neuronas motoras derivadas de las células IPS de pacientes con ELA y en los tejidos de la médula espinal de los casos de autopsia de ELA. Es importante destacar que los investigadores confirmaron niveles elevados de descanso, fortaleciendo la relevancia clínica de sus hallazgos.
Esta convergencia recientemente descubierta de mutaciones distintas que causan ALS en un solo efecto aguas abajo, la deficiencia de UNC13A, ofrece una visión crítica de la complejidad de la enfermedad. Los resultados destacan UNC13A como un centro central en la patogénesis de ALS y sugieren que preservar su expresión, o modular la actividad de descanso, podría representar estrategias terapéuticas prometedoras.
“Este estudio proporciona un marco valioso para desarrollar tratamientos de amplio espectro que se dirigen a vulnerabilidades moleculares compartidas en ELA”, dice Nakayama.
A medida que avanza ELA, los músculos de los pacientes se desvanecen hasta que eventualmente pierden la capacidad de tragar o respirar. Un tratamiento que podría disminuir o prevenir esta progresión en la mayor cantidad de pacientes posible representa un gran avance en la investigación de ALS.
Fuente:
Referencias de diario:
Watanabe , Y., et al. (2025). Las proteínas de unión a ARN asociadas a ALS promueven la transcripción de UNC13A a través de la regulación negativa del descanso. El EMBO Journal. doi.org/10.1038/S44318-025-00506-0
