La inmunoterapia contra el cáncer, que prepara el sistema inmunitario del cuerpo para combatir los tumores, se ha centrado históricamente en aprovechar la capacidad natural de las células T para reconocer y atacar las células cancerosas. Si bien este enfoque ha salvado la vida de los pacientes con melanoma, así como ciertos cánceres de pulmón y cánceres de sangre, ha sido menos efectivo contra los tumores sólidos, que tienden a ser ambientes “fríos”, donde las respuestas inmunes anticancerígenas son inactivas y las células T que matan el cáncer no son reclutadas.
El bioquímico Lingyin Li ha sido pionero en una nueva dirección para inmunoterapiabuscando drogas que pongan estos “entornos fríos” “calientes”. En lugar de estimular las células T en el sistema inmune adaptativo, se enfoca en aprovechar CGAMP, una de las moléculas inflamatorias de acción rápida en el sistema inmune innato que sirve como socorristas para las amenazas. Li descubrió que los tumores pueden evadir la detección (permanecer frío) produciendo proteínas ENPP1 excesivas que destruyen CGAMP antes de que pueda desencadenar una respuesta inmune más amplia. Con este conocimiento del comportamiento tumoral, ella y su equipo desarrollaron STF-1623, un fármaco que inhibe ENPP1 y preserva CGAMP.
En un artículo publicado el 5 de septiembre de 2025 en la revista Medicina de informes celularesLi y sus colegas revelan la primera evidencia de que un fármaco como STF-1623 puede activar con éxito la respuesta inmune innata para suprimir los tumores. Fue efectivo en múltiples modelos de cáncer de ratones, incluidos senos, pancreáticos, colorrectales y glioblastoma. No se observaron efectos secundarios en ratones, muy probablemente porque el fármaco solo se dirige a proteínas ENPP1 altamente concentradas en tumores y se elimina rápidamente del resto del cuerpo.
Este estudio preclínico representa la primera orientación específica de tumores exitosa de un punto de control inmune innato, que potencialmente ofrece un nuevo enfoque para tratar tumores ‘fríos’ que no responden a las inmunoterapias actuales. Primero sintetizamos STF-1623 en 2016. Esta investigación se basa en años de trabajo que comprende cómo ENPP1 ayuda a las células cancerosas a evadir el sistema inmune innato y cómo podemos restaurar su función “.
Lingyin Li (@lingyinli.bsky.social), un investigador principal del Instituto ARC y profesor en el Departamento de Bioquímica y el Instituto Chem-H en la Universidad de Stanford
Si bien el sistema inmune es bien conocido por protegernos contra bacterias y virus extraños, también se activa en respuesta a las amenazas internas. Cada vez que una célula cancerosa es genómicamente inestable, debido a las mutaciones, el ADN puede salir del núcleo o las mitocondrias. Los CGA de la proteína de vigilancia detectan el ADN callejero y produce CGAMP en respuesta. El problema es que las células cancerosas interrumpen este sistema de detección al producir altos niveles de ENPP1, una enzima que descompone CGAMP antes de que pueda alcanzar su objetivo, Sting. ENPP1 normalmente actúa para evitar excesivos inflamaciónpero en este caso evita que las células cancerosas se detecten.
STF-1623 funciona bloqueando ENPP1, permitiendo que CGAMP se acumule alrededor de las células cancerosas, ingrese a las células inmunes circundantes y active sus vías de aguijón. A medida que se activa la picadura, la alarma suena completamente y una respuesta inmune más grande y más coordinada convierte el entorno tumoral de “frío” a “caliente”, lo que resulta en un crecimiento suprimido del cáncer.
STF-1623 está diseñado para permanecer en la superficie de las células cancerosas, donde ENPP1 se encuentra más abundantemente. Al determinar la estructura atómica de STF-1623 unida a ENPP1, revelaron que STF-1623 se ajusta perfectamente al sitio activo de ENPP1 y coordina con iones de zinc cruciales para que la enzima funcione. STF-1623 difiere de otros medicamentos debido a su unión a largo plazo (más de 24 horas) en sitios activos de ENPP1. Esto permite que ENPP1 inhiba CGAMP con aumento eficacia mientras minimiza la probabilidad de efectos secundarios.
Si bien un inhibidor de punto de control innato como STF-1623 es prometedor, fue más efectivo en combinación con otras terapias contra el cáncer en modelos de roedores, y Li predice que estos medicamentos funcionarán mejor en concierto con el régimen de tratamiento de un paciente. “El cáncer es increíblemente complejo, por lo que es probable que ningún enfoque único sea suficiente para todos los pacientes”, dijo. “Lo que estamos tratando de hacer aquí es ayudar al cuerpo a inmunizarse contra el cáncer activando el sistema inmune innato en el lugar correcto en el sitio tumoral”.
Este enfoque difiere de los agonistas directos de Sting, que han mostrado un éxito limitado en los primeros ensayos clínicos. En lugar de activar artificialmente la alarma más potente del sistema inmune, el STF-1623 funciona al preservar el CGAMP producido naturalmente en las células cancerosas, lo que podría provocar una respuesta inmune más controlada y dirigida.
Con la aprobación de la FDA para probar STF-1623 en ensayos clínicos, Li espera que el reclutamiento de pacientes para la Fase I comience pronto.
The study, “Innate immune checkpoint blockade with an ENPP1 inhibitor boosts intratumoral cGAMP to drive anti-cancer immunity,” was co-authored by Songnan Wang, Randolph Johnson, Jacqueline Carozza, Daniel Fernandez, Jan Scicinski, Neil Verity, Rachel Mardjuki, Xujun Cao, Yingjie Guo, Jacqueline Papkoff, Nigel Ray y Lingyin Li. Ahora está disponible en el diario Medicina de informes celulares.
Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto ARC y Angarus Therapeutics.
Fuente:
Referencia del diario:
Wang, S., et al. (2025). Inhibidor de ENPP1 con el tiempo de residencia ultralong del objetivo del fármaco como una terapia del cáncer de bloqueo de control inmune innato. Medicina de informes celulares. doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102336
