Los ARN largos no codificantes (LNCRNA) son un tipo de molécula de ARN que no lleva instrucciones para hacer proteínas. En cambio, influyen en cómo se expresan otros genes. Hay decenas de miles de lncRNA en el cuerpo humano, muchos de los cuales están activos en tejidos o enfermedades específicas como el cáncer. Sin embargo, descubrir exactamente lo que hacen ha sido un gran desafío.
Dirigido por Baylor College of Medicine First Authors Drs. Hua-Sheng Chiu y Sonal Somvanshi, Investigadores de Baylor, Universidad de Gante en Bélgica, Universidad de Tsinghua en China y otras instituciones colaboradoras trabajaron juntas para comprender mejor cómo funcionan los LNCRNA. Sus hallazgos revelaron que los lncRNA parecen regular la expresión génica de una manera coordinada que no se había visto antes. Su estudio es la historia de portada de la edición de este mes de Genómica celular.
Los ARN no codificantes largos han participado en muchos procesos celulares clave, incluido el desarrollo de células y tejidos. Pueden unirse a las regiones de ADN para regular la transcripción génica en ARN o regular eventos postranscripcionales: el procesamiento de estos ARN al alterar su estabilidad, degradación y traducción a proteínas.
“A pesar de su abundancia y su asociación con enfermedades específicas, solo las funciones de unos pocos lncRNA se han caracterizado por completo”, dijo el autor correspondiente Dr. Pavel Sumazin, profesor asociado de pediatría y miembro del Centro de Cáncer Integral de Jan y Dan en Baylor. También es el Director del Laboratorio Bioinformático Core en el Hospital de Niños de Texas. “Sin embargo, estos estudios a menudo no han podido proporcionar información mecanicista sobre la función de lncRNA”.
El equipo comenzó desarrollando una nueva y poderosa herramienta computacional llamada Bighorn que utiliza el aprendizaje automático para predecir dónde los lncRNA se unen al ADN y qué genes regulan. A diferencia de los métodos más antiguos que se basan en una estricta coincidencia de secuencias, Bighorn busca patrones “elásticos” más flexibles en el ADN que reflejan mejor cómo se comportan los LNCRNA en las células vivas.
Probamos Bighorn en datos de más de 27,000 muestras, incluidos muchos tipos de cáncer. Descubrimos que superó significativamente las herramientas anteriores para predecir las interacciones LNCRNA-DNA “.
Dr. Hua-Sheng Chiu, Profesor Asistente de Pediatría-Oncología en Baylor y Texas Children’s Hospital
Curiosamente, Bighorn identificó con precisión casos en los que un solo LNCRNA regula un gen a nivel transcripcional y postranscripcional, un nuevo fenómeno que los investigadores llaman regulación coordinada. “Estos lncRNA pueden actuar como chaperonas moleculares que controlan la estabilidad y la traducción de los ARNm que ayudaron a transcribir, lo que lleva a perfiles de expresión estrictamente acoplados”.
Para demostrar cuán poderoso puede ser este enfoque, el equipo se centró en un lncRNA llamado ZFAS1. Esta molécula a menudo se encuentra en los altos niveles en las células cancerosas y se predijo por Bighorn para regular muchos genes importantes.
“Uno de los objetivos clave de ZFAS1 es Dicer1un gen de cáncer que juega un papel central en la producción de microARN: pequeñas moléculas que ayudan a ajustar la expresión génica “, dijo Sumazin.” Encontramos eso ZFAS1 no solo ayuda a encender el Dicer1 Gene pero también protege su ARNm de ser degradado. Esta doble acción hace Dicer1 dependiendo firmemente de la expresión de ZFAS1que actúa como un dial para regular Dicer1 niveles, que a su vez afectan toda la red de microARN en la célula “.
“Si bien nos centramos en una interacción, nuestros hallazgos sugirieron que los LNCRNA regulan los genes a través de los cánceres para regular de manera efectiva los programas de cáncer”, dijo Sumazin. “En cada tipo de células cancerosas, cientos de lncRNA parecen controlar cientos de genes de esta manera dual, creando patrones de expresión muy vinculados que son especialmente importantes en enfermedades como el cáncer”.
La herramienta Bighorn está disponible públicamente (https://openrna.org/), y los autores esperan que ayude a los científicos a descubrir los nuevos roles de los lncRNA en todo, desde el desarrollo hasta el envejecimiento y el cáncer.
Other contributors to this work include Chung-Te Chang, Eric James de Bony de Lavergne, Zhaowen Wei, Chih-Hung Hsieh, Wim Trypsteen, Kathleen A. Scorsone, Ektaben Patel, Tien T. Tang, David B. Flint, Mohammad Javad Najaf Panah, Hyunjae Ryan Kim, Purva Rathi, Yan-Hwa Wu Lee, Sarah E. Woodfield, Sanjeev A. Vasudevan, Andras Atila Heczey, M. Waleed Gaber, Gabriel O. Sawakuchi, Ting-Wen Chen, Pieter Mestdagh y Xuerui Yang. Los investigadores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, Texas Children’s Hospital, Ghent University – Bélgica, Universidad de Tsinghua – China, National Yang Ming Chiao Tung University – Taiwan y la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center – Houston.
Este proyecto fue respaldado por CPRIT Awards RP180674, RP200504 y RP230120; Programa de Investigación e Innovación Horizon 2020 de la Unión Europea bajo el Acuerdo de subvención 826121; Premios del Instituto Nacional del Cáncer R21CA223140 y R21CA286257; una beca postdoctoral de Fondo de Investigación Especial de la Universidad de Gante (BOF21/PDO/007); y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China W2411012 y 32330022. Los núcleos avanzados BCM están respaldados por las subvenciones NIH P01CA261669, P30CA125123, S10OD018033, S10OD023469, S10OD025240 y P30EY002520.
Fuente:
Referencia del diario:
Chiu, H.-S., et al. (2025). La regulación coordinada por lncRNA da como resultado acoplamientos apretados de lncRNA-objetivo. Genómica celular. doi.org/10.1016/j.xgen.2025.100927.
