Los inhibidores del punto de control inmune (ICI), una poderosa forma de inmunoterapia, han revolucionado el tratamiento del cáncer al desatar el propio sistema inmune del cuerpo para combatir los tumores. Estos compuestos se dirigen al ligando de muerte celular programado 1 (PD-L1), una proteína superficial típicamente encontrada en las células tumorales, lo que permite a los tumores evitar el reconocimiento por las células T inmunes. Al interrumpir la función de PD-L1 con anticuerpos especialmente personalizados, las estrategias basadas en ICI han traído esperanza a innumerables pacientes con cáncer. Sin embargo, a pesar de su innegable éxito, estos tratamientos no funcionan para todos. Muchos pacientes no responden a la inmunoterapia, y los científicos han estado luchando por comprender por qué algunas personas se benefician mientras que otras no.
Si bien mucha investigación se ha centrado en las características tumorales y del paciente que podrían influir en la respuesta al tratamiento, se ha prestado menos atención a cómo los medicamentos mismos podrían influir en el éxito de su tratamiento. Diferentes fármacos de anticuerpos, incluso aquellos dirigidos a la misma vía inmune, pueden tener propiedades variables que afectan sutil o dramáticamente su efectividad. Estos incluyen diferencias en cuánto tiempo permanecen en el cuerpo, qué tan bien llegan a los tumores, y quizás lo más importante, qué otras funciones celulares podrían desencadenar más allá de su objetivo previsto.
En este contexto, un equipo de investigación dirigido por la profesora asistente Yuta Tamemoto y el profesor Hiroto Hatakeyama de la Escuela de Graduados de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Chiba, Japón, investigaron qué factores afectan el rendimiento de los anticuerpos anti-PD-L1. Sus hallazgos se pusieron a disposición en línea el 22 de mayo de 2025 y se publicaron en el Volumen 679 del Revista Internacional de Pharmaceutics el 30 de junio de 2025.
Los investigadores se propusieron comprender por qué dos anticuerpos monoclonales anti-PD-L1 diferentes, ambos diseñados para bloquear la evasión inmune del cáncer a través del mismo mecanismo, mostraron resultados muy diferentes en modelos de laboratorio. En particular, se centraron en una poderosa respuesta inmune llamada citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). En pocas palabras, ADCC es un mecanismo que se desencadena cuando una célula está cubierta de anticuerpos; Esto provoca una fuerte respuesta inmune que conduce a la muerte de la célula, generalmente mediada por células asesinas naturales.
El equipo comparó dos anticuerpos monoclonales anti-PD-L1 específicos: MIH6, que tiene una actividad ADCC mínima, y 10F.9G2, que exhibe una fuerte actividad ADCC. En un modelo de tumor de ratón, MIH6 fue notablemente efectivo, inhibiendo el crecimiento tumoral en más del 90%. En contraste, 10F.9G2 mostró solo un ligero efecto sobre el crecimiento tumoral, a pesar de atacar la misma vía inmune. Inicialmente, los investigadores investigaron si las diferencias en cómo los anticuerpos se unen a las células dirigidas o cómo se movieron a través del cuerpo podrían explicar esta disparidad. Mientras que MIH6 se unió más fuertemente a las células cancerosas y permaneció en el torrente sanguíneo por más tiempo, estas diferencias por sí solas no fueron suficientes para explicar las diferencias drásticas en los resultados del tratamiento.
Al volver a ADCC como una posible explicación, los investigadores descubrieron que 10F.9G2, el que tiene una fuerte actividad de ADCC, redujo inesperadamente el número de células inmunes antitumorales llamadas CD8+ Células T. Esto sucede porque PD-L1, el objetivo de estos anticuerpos, está presente no solo en las células cancerosas sino también en las células T sanas. Cuando los anticuerpos con alta actividad de ADCC se unen a PD-L1 en las células T, inadvertidamente desencadenan la destrucción de un componente esencial del sistema inmune.
Este hallazgo revela que si bien ADCC es a menudo un mecanismo secundario deseado para matar células cancerosas en las terapias ICI, puede causar un efecto perjudicial ‘fuera de objetivo’ al atacar a las moléculas del punto de control inmune. “Nuestros resultados resaltan la necesidad crítica de considerar la actividad de ADCC al diseñar o seleccionar terapéutica de anticuerpos para el bloqueo de punto de control inmune, especialmente en cáncer inmunoterapia,“dice el Dr. Tamemoto.
Al arrojar luz sobre este efecto secundario no deseado, este estudio podría ayudar a los científicos a mejorar las terapias basadas en ICI a través de la cuidadosa selección de características de anticuerpos basadas en las características del paciente a nivel molecular. “Si evaluamos la expresión de PD-L1 en las células T y determinamos si los anticuerpos monoclonales anti-PD-L1 con actividad ADCC son apropiados en cada caso, puede ser posible seleccionar los anticuerpos óptimos para cada paciente,“Explica el Dr. Tamemoto”.Mediante anticuerpos de ingeniería que evitan dañar las células inmunes esenciales, podemos minimizar los efectos secundarios y maximizar la efectividad de la inmunoterapia contra el cáncer“
Los esfuerzos de investigación adicionales sobre estos mecanismos pueden allanar el camino para mejorar el tratamiento del cáncer.
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Referencia del diario:
Tamemoto, Y., et al. (2025). La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos de los anticuerpos antiprogramados de ligando 1-ligando 1 para las células T atenúa su eficacia antitumoral en un modelo tumoral murino. Revista Internacional de Pharmaceutics. doi.org/10.1016/j.ijpharm.2025.125755.
