El cáncer de colon sigue siendo una gran preocupación de salud global, ocupa el tercer lugar entre los cánceres más diagnosticados y las principales causas de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. Un factor crítico que hace que el tratamiento del cáncer de colon sea desafiante es la presencia de células madre cancerosas. Aunque típicamente presentes en pequeñas poblaciones, estas células poderosas impulsan el crecimiento tumoral, resisten los tratamientos estándar y a menudo contribuyen a la recaída. Logran esto a través de su “semilla”, un conjunto de propiedades que permiten que estas células se renovan y se diferencien en otros tipos de células. Por lo tanto, comprender cómo se puede controlar la semilla a nivel molecular es esencial para desarrollar terapias efectivas para el cáncer de colon.
En las últimas dos décadas, los investigadores han identificado varias moléculas clave involucradas tanto en el desarrollo del colon como en la progresión del cáncer de colon. Entre ellos se encuentran Cdx1 y Cdx2, dos factores de transcripción homeobox que ayudan a establecer y mantener la identidad de las células epiteliales intestinales. Otro ejemplo es la proteína β-catenina, un impulsor bien establecido del cáncer de colon cuya desregulación puede conducir a un crecimiento celular no controlado. Si bien los estudios anteriores han demostrado que Cdx1 y Cdx2 inhiben el crecimiento tumoral, los mecanismos exactos por los cuales contrarrestan la β-catenina y suprimen la semilla permanecen en gran medida desconocidas.
Ahora, un estudio reciente dirigido por el profesor Koji Aoki del Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina de la Universidad de Fukui, Japón, junto con el Dr. Akari Nitta y el Dr. Ayumi Igarashi de la misma universidad, ofrece nuevas ideas. Compartiendo la motivación detrás de su estudio, afirma el profesor Aoki, “Queremos comprender los mecanismos transcripcionales que subyacen al cáncer de colon, así como a aquellos que regulan la diferenciación y la talla en el cáncer de colon”.
Su artículo, publicado en el volumen 16 de la revista Muerte celular y enfermedad El 21 de mayo de 2025, revela cómo CDX1 y CDX2 interfieren con la β-catenina y afectan las vías de expresión génica que mantienen la semilla en las células de cáncer de colon.
Los investigadores utilizaron modelos de ratones genéticamente modificados, líneas celulares de cáncer de colon humano y cultivos organoides para analizar cómo la eliminación o la sobreexpresión de CDX1/2 afectaron el comportamiento tumoral. Descubrieron que la pérdida completa de CDX1, o la pérdida combinada de Cdx1 y Cdx2, aumentó la agresividad de los tumores en ratones. Estos tumores mostraron una mayor expresión de LGR5 y CD44-Tos genes fuertemente asociados con la semilla del cáncer y fueron más invasivos. Cuando Cdx1 o Cdx2 se reintroducieron artificialmente en células cancerosas, la expresión de estos genes relacionados con la madurez disminuyó bruscamente, lo que sugiere un papel supresor de Cdx1/2.
Para comprender los mecanismos moleculares subyacentes, el equipo profundizó en los detalles más finos de cómo CDX1/2 influyen en la expresión génica. Observaron que Cdx1/2 se une a una región específica aguas abajo del punto de partida del LGR5 gen, una región también dirigida por β-catenina. Sorprendentemente, a pesar de que Cdx1/2 promovió una estructura de cromatina abierta generalmente asociada con la expresión génica activa, aún redujeron significativamente la presencia de componentes transcripcionales clave, a saber, la polimerasa de ARN II (Pol II), el factor inductor de sensibilidad DRB (DSIF) y el factor asociado a la polimerasa I-I-I-I-I-I-I-PAF1), alrededor de LGR5Sitio inicial. Estas proteínas son esenciales para la transcripción de ADN y su regulación.
A través de una mayor experimentación y análisis, los investigadores encontraron que CDX1/2 interfiere directamente con la capacidad de β-catenina para ensamblar la forma activa de los complejos Pol II, que incluyen DSIF y PAF1. Esta supresión ocurrió porque Cdx1/2 evitó la interacción directa entre la β-catenina y estos factores de transcripción debido a sus homeodominios funcionales. Por lo tanto, CDX1/2 corta efectivamente la cadena de suministro necesaria para LGR5 Expresión y promoción de la semilla del cáncer.
Según el Prof. Aoki, identificar los roles de DSIF y PAF1 en el contexto del cáncer de colon fue uno de los hallazgos clave del estudio. “Nuestros resultados sugieren que los complejos DSIF y PAF1 actúan como plataformas transcripcionales que integran y canalizan las señales supresivas de tumores y oncogénicas en la expresión de genes que controlan el velo del cáncer de colon“, explica. Esto posiciona los complejos DSIF y PAF1 como jugadores centrales en la fisiopatología del cáncer de colon, marcándolos como objetivos terapéuticos potenciales de futuras drogas.
Dirigirse a los genes y proteínas que regulan la semilla puede convertirse en una piedra angular de nuevas terapias contra el cáncer, aunque se necesitarán más estudios para comprender y aprovechar estos procesos celulares complejos. “Una investigación adicional de los mecanismos transcripcionales relacionados con la madurez ayudará en el desarrollo de medicamentos para tratar efectivamente el cáncer de colon“Supone al Prof. Aoki.
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Referencia del diario:
Aoki, K., et al. (2025). CDX1 y CDX2 suprimen la estería del cáncer de colon al inhibir la formación facilitada por β-catenina del complejo Pol II-DSIF-PAF1C. Muerte celular y enfermedad. doi.org/10.1038/S41419-025-07737-3.
