Al igual que las abejas que dan vida a los jardines, proporcionan polen y hacen que las flores florezcan, pequeñas máquinas celulares llamadas mitocondrias dan vida a nuestros cuerpos, zumbando de energía a medida que producen el combustible que alimenta cada una de nuestras células. Mantener el metabolismo mitocondrial requiere la entrada de muchas moléculas y proteínas de las cuales aún no se han descubierto.
Los investigadores del Instituto Salk están analizando más de cerca si las mitocondrias dependen de las proteínas de microproteínas pequeñas que han sido difíciles de encontrar y, en consecuencia, subestimadas por su papel en la salud y la enfermedad. En su nuevo estudio, se descubrió que una microproteína descubierta el año pasado en Salk, llamada SLC35A4-MP, juega un papel fundamental en la defensa de la estructura mitocondrial y la regulación del estrés metabólico en las células grasas del ratón. Los hallazgos plantan la semilla para futuros tratamientos basados en microproteínas para la obesidad, el envejecimiento y otros trastornos mitocondriales.
El estudio, publicado en Avances científicos El 29 de agosto de 2025, es parte de una serie de descubrimientos recientes en Salk que muestran la importancia funcional de las microproteínas en la biología celular, el metabolismo y el estrés.
Las microproteínas han sido descartadas durante mucho tiempo como basura genética aleatoria, pero nuestro trabajo se suma a un creciente cuerpo de investigación que demuestra que muchos de ellos son en realidad reguladores cruciales de la fisiología celular. Aquí revelamos que una microproteína es responsable de preservar la estructura mitocondrial y la función en el tejido de grasa marrón, que regula la temperatura corporal y el equilibrio energético “.
Alan Saghatelian, autor principal, profesor y presidente del Dr. Frederik Paulsen en Salk
A fines de la primavera de 2024, el laboratorio de Saghatelian descubrió el código genético para SLC35A4-MP oculto en un marco de lectura abierto aguas arriba en un hilo de ARN mensajero (ARNm). La creencia de larga data fue que cada cadena de ARNm codifica una sola propeta de una a uno a uno de ARNm-to-proteína, siempre. Entonces, cuando los científicos encontraron secciones adicionales de material genético: marcos de lectura abiertos en hilos de ARNm, pensaron que debían ser 1) basura sin codificación aleatoria o 2) código regulatorio que influye en la traducción de ese ARNm.
Pero a medida que la tecnología genética de sondeo y secuenciación se volvió más sofisticada, los investigadores pronto se dieron cuenta de algunos de esos marcos de lectura abiertos ascendentes codificados para microproteínas funcionales. Este descubrimiento trajo una dimensión completamente nueva a la vida celular, ya que las microproteínas ocultas durante mucho tiempo en los marcos de lectura abiertos sin tener en cuenta ahora están listos para ser arrancadas y estudiadas.
Algunas de las primeras microproteínas funcionales que se describieron estuvieron involucradas en el metabolismo y la regulación mitocondrial. Esto incluye el estudio 2024 de Saghatelian, en el que el laboratorio descubrió por primera vez SLC35A4-MP en las paredes de las mitocondrias. Otras pruebas sugirieron que la microproteína podría estar ayudando a mantener un metabolismo celular saludable.
Pero estos hallazgos se basaron en datos recopilados de ensayos bioquímicos en tubos de ensayo y células cultivadas en platos de Petri. Para confirmar completamente y describir el papel fisiológico de SLC35A4-MP, tendrían que probar su función en un sistema vivo.
“SLC35A4-MP se encuentra entre las primeras microproteínas que se caracterizaron funcionalmente en ratones”, dice la primera autora Andréa Rocha, una investigadora postdoctoral en el laboratorio de Saghatelian. “De hecho, encontramos que SLC35A4-MP regula la función mitocondrial y el metabolismo de los lípidos en ratones, lo que realmente demuestra que las microproteínas no pueden pasarse por alto mientras buscamos factores biológicos que regulen la salud”.
Para clasificar SLC35A4-MP, los investigadores analizaron un tejido metabólico ejemplar que trabaja sus mitocondrias especialmente duras: la grasa marrón. Las células grasas marrones son metabólicamente exigentes, ya que regulan el equilibrio energético y la temperatura corporal. Los investigadores eliminaron SLC35A4-MP completamente de las células grasas marrones de ratón, luego indujeron eventos metabólicamente estresantes como la exposición al frío o una dieta alta en grasas.
Sin SLC35A4-MP, los ratones no pudieron marcar su metabolismo durante la exposición al frío. Sus mitocondrias fueron estructuralmente comprometidas, agrandadas, disfuncionales e inflamadas. Fuera de las mitocondrias, otras partes de las células de grasa marrón también se vieron afectadas. Los investigadores vieron signos de remodelación interior celular y más inflamación-Harks de disminución metabólica en las condiciones relacionadas con la obesidad.
Los hallazgos demuestran el papel fundamental que juega SLC35A4-MP en la regulación de la función de las células grasas marrones y la respuesta al estrés metabólico. Y debido a que las mitocondrias, nuestras abejas celulares zumbidas, están en cada tipo de célula en el cuerpo, los hallazgos también se extienden en todas partes. SLC35A4-MP podría ser un objetivo terapéutico poderoso para cualquier enfermedad o trastorno que impacta la función metabólica y mitocondrial, desde la obesidad hasta el envejecimiento y más allá.
La investigación de microproteínas finalmente está saliendo a la vida, y el equipo ve flores brillantes por delante en la búsqueda de microproteínas más funcionales.
“Como los científicos han podido agregar más microproteínas a nuestras bases de datos de proteínas, la pregunta ha permanecido, ¿estas microproteínas tienen alguna relevancia fisiológica?” dice Saghatelian. “Y nuestro estudio dice que sí, son reguladores fisiológicos importantes. Espero que eso agrega más combustible al estudio de las microproteínas que avanzan”.
Pino Diedrich, Shan. Fundación de investigación cristiana; Guy Perksin y Mark Ellisman de UC San Diego; Plucińska y Paul Cohens de la Universidad de Rockefer; Dijo la UC de Diego.
El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (P30 CA014195, R01 GM102491, U24 NS120055, R01 NS108934, R01 GM138780, R01 AG065549, S10 OD021784, RC2 DK129961, NIA R01 AG01, AG01, NIA R01, NIA R0810 AG062479, NIMH RF1 MH129261, NIH-NCI CCSG P30 CA014195, NIH-NIA SAN DIEGO NATHAN Centro de choque P30 AG068635, NIH-NIA Investigación de enfermedades de Alzheimer Centro P30 AG062429), National Science Foundation (2014862), American Heart Association Allen Initiative, California Institute for Regenerative Medicine, Henry L. Guenther Foundation, Helmsley Charitable Trust y la Fundación George E. Hewitt para la Investigación Médica.
Fuente:
Referencia del diario:
Rocha, AL, et al. (2025). Estructura mitocondrial anormal y funcionan en el tejido adiposo marrón de ratones knockout SLC35A4-MP. Avances científicos. doi.org/10.1126/sciadv.ads7381
