El ensayo de VIH señala a Semaglutide como un nuevo contendiente antienvejecimiento

Un medicamento para la diabetes puede contener la clave para ralentizar el proceso de envejecimiento. Una nueva investigación encuentra la semaglutida desacelera el envejecimiento biológico en personas con VIH, lo que generó esperanza de avances de longevidad más amplios.

Estudiar: La semaglutida ralentiza el envejecimiento epigenético en personas con lipohipertrofia asociada al VIH: evidencia de un ensayo controlado aleatorio. Crédito de la imagen: MySkin / Shutterstock

*Aviso importante: moldxivo Publica informes científicos preliminares que no son revisados por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyendo, guiar la práctica clínica/comportamiento relacionado con la salud, o tratados como información establecida.

En un estudio publicado en el moldxivo Preimpresión* Servidor, los investigadores probaron si una vez por semana semglutidea glucágón-Gonista del receptor de péptido-1 (GLP-1) similar a la disminución del envejecimiento biológico medido por relojes epigenéticos basados en la metilación del ácido desoxirribonucleico (ADN) en adultos con lipohypertrofia asociada al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Este estudio proporciona la primera evidencia de ensayo clínico aleatorizado de que un agonista del receptor GLP-1 puede modular biomarcadores epigenéticos del envejecimiento en esta población. Estos resultados representan un análisis exploratorio post hoc de un ensayo controlado aleatorio previamente completado.

Fondo

El envejecimiento subyace a la mayoría de las enfermedades crónicas, por lo que las intervenciones que disminuyen el envejecimiento biológico han superado el valor de salud pública. Las personas que viven con VIH a menudo muestran envejecimiento acelerado y de bajo grado persistente inflamación A pesar de la efectiva terapia antirretroviral (ART), elevar los riesgos de complicaciones cardiovasculares, hepáticas y neurocognitivas. Los agonistas del receptor GLP-1 como el semaglutido reducen el peso corporal, la adiposidad visceral y el riesgo cardiometabólico, resultados que se correlacionan con la aceleración de la edad epigenética.

Si los agonistas del receptor GLP-1 también modulan los “relojes epigenéticos” basados en la metilación del ADN, sigue siendo incierto. Si se confirma, una terapia familiar podría servir como agente de salud. Se necesita más investigación para probar la durabilidad, los resultados clínicos y la generalización.

Estas preguntas son particularmente relevantes para las poblaciones, como las personas que viven con VIH y Lipohipertrofia, que tienen un mayor riesgo de envejecimiento biológico acelerado. La población del VIH se considera un “modelo ideal” para la investigación de gerosciencia, ya que experimentan características del envejecimiento acelerado y la inflamación persistente a pesar de la supresión viral efectiva.

Sobre el estudio

Este ensayo de un solo centro, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, en el ensayo de fase 2B inscribió a adultos con infección por VIH-1 documentada que estaban en el arte estable, había controlado el ácido ribonucleico VIH-1 (ARN) (<400 copias/ml), un índice de masa corporal (IMM) ≥25 kg/m² y lipohypertrofia lipohypertrofales clínicamente definida.

Se excluyeron las personas con diabetes mellitus o enfermedad cardiovascular establecida. Los participantes fueron asignados al azar de 1: 1 a una semaglutida subcutánea de una vez a la semana (escalada de dosis de 0.25 mg a 0.5 mg a 1.0 mg, luego se mantuvo a 1.0 mg a la semana 32) o placebo coincidente; Todas las inyecciones se administraron en la clínica para garantizar la adherencia y el cegamiento.

De 108 participantes aleatorios, 84 (semaglutida n = 45; placebo n = 39) contribuyeron muestras emparejadas para análisis epigenéticos. Los resultados principales del ensayo principal evaluaron la distribución de adiposo utilizando tomografía computarizada (TC) y abspptiometría de rayos X de doble energía (DEXA). El análisis presente exploratorio post hoc se centró en el envejecimiento epigenético.

Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se recogieron al inicio y la semana 32. Se extrajeron el ADN y se perfiló en los perlas de metilationepicv2 infinio, cuantificando más de 850,000 citosina-fosfato-guanina (CPG). El control de calidad empleó la tubería Minfi y Enmix; Todas las muestras pasaron cheques precificados.

Se evaluaron múltiples relojes epigenéticos: de primera generación (Horvath, Hannum), segunda generación (fenoage, mueca, incluida la mueca de componentes principales (pcgrimage), un estimador ligado a la mortalidad), el dunedinpace de tercera generación, que indexa el “ritmo de la edad” y la omicmage (edad múltiple de metilación). Las versiones componentes principales (“PC”) se usaron para mejorar la confiabilidad longitudinal. Paralelamente, se aplicaron implementaciones de biolearn de la mueca V1 y V2 para proporcionar triangulación metodológica.

Los cambios anualizados se compararon entre los grupos utilizando el análisis de covarianza (ANCOVA) con ajuste por el valor del reloj de referencia, la edad cronológica, el sexo, el IMC, la proteína C reactiva de alta sensibilidad (HSCRP) y el grupo de diferenciación soluble 163 (SCD163). Los análisis de sensibilidad con covariables alternativas confirmaron la robustez de los hallazgos.

Resultados del estudio

La semaglutida ralentizó significativamente el envejecimiento epigenético en múltiples medidas independientes en relación con el placebo. En los modelos ajustados, la PCgrimage aumentó en 3.08 menos “años por año” en el brazo semaglutido (intervalo de confianza (IC) del 95% = –5.29 a –0.86; p = 0.007), lo que indica una notable desaceleración en el envejecimiento epigenético ligado a la mortalidad. DunedInpace disminuyó en 0.09 unidades (aproximadamente 9% más lento; P = 0.01), consistente con una reducción biológicamente significativa en la velocidad a la que los sistemas fisiológicos acumulan cambios relacionados con la edad. El fenoaje disminuyó en 4.90 años por año (p = 0.004), y Omicmage cayó en 2.20 años por año (p = 0.009), lo que refuerza una amplia señal de desaceleración de la edad.

Relojes adicionales apuntados en la misma dirección. Retroclock, que enfatiza los patrones de metilación asociados a retrotransposones implicados en el envejecimiento, disminuyó en 2.18 años por año (p = 0.030). Utilizando una tubería computacional ortogonal (Biolearn), la semaglutida también redujo la mueca V1 en 1,39 años y la Grimage V2 en 2.26 años versus placebo después del ajuste covariable (ambos estadísticamente significativos), corroborando la señal de riesgo de mortalidad capturada por los relojes de segunda generación y la reducción de las preocupaciones que los resultados reflejan un enfoque analítico único.

Los “relojes de órganos” específicos del sistema también cambiaron favorablemente. Estos relojes epigenéticos están diseñados para predecir tanto la mortalidad por todas las causas como la disminución funcional específica de los órganos. Las diferencias ajustadas favorecieron la semaglutida en la sangre (–4.37 años; p = 0.011), el cerebro (–4.99; p = 0.0049) e inflamación (–5.01; p = 0.0056), con reducciones significativas en el corazón (–4.34; p = 0.0088), riñón (–4.20; p = 0.014), lumbar (–4.19; (–4.72; p = 0.0090) dominios.

Los relojes pulmonares, hormonales, inmunes y musculoesqueléticos tendían tendencia más baja pero no lograron significación estadística. Este patrón de múltiples órganos se alinea con las prioridades clínicas: la desaceleración del envejecimiento inflamatorio y cardiovascular podría traducirse en menos hospitalizaciones, mejor cognición y un mejor estado funcional.

No todos los biomarcadores cambiaron, ya que el adaptación, el causa y el daño exhibieron pequeños cambios heterogéneos, no significativos, y el reloj de capacidad intrínseca (IC), vinculado a la resiliencia física y cognitiva, no difería entre los grupos (diferencia de grupo estimada: puntaje 0.003 IC; P = 0.31). Estos hallazgos nulos establecen expectativas realistas y sugieren que ciertos ejes envejecidos pueden requerir una exposición más prolongada, diferentes dosis o muestras más grandes para detectar el cambio.

Las características basales del subconjunto epigenético fueron equilibradas y representativas de la población objetivo: edad media de aproximadamente 49 años; 42% mujeres; racialmente diverso; supresión virológica duradera; y obesidad (IMC mediana de aproximadamente 32.9 kg/m²). La inflamación de bajo grado (HSCRP mediana de aproximadamente 4.1 μg/ml) y los marcadores de activación inmune fueron comunes, lo que subraya la relevancia clínica de la desaceleración del envejecimiento biológico en este entorno.

Analíticamente, los modelos primarios cuantificaron el cambio anualizado desde el inicio hasta la semana 32 y se ajustaron por edad, sexo, IMC, HSCRP y SCD163.

Análisis de sensibilidad que sustituyen la masa de grasa visceral para el IMC, o interleucina-6 o CD14 soluble para HSCRP, arrojaron resultados consistentes, lo que fortaleció la confianza de que los efectos no fueron impulsados por desequilibrios basales o un solo marcador inflamatorio.

Finalmente, las correlaciones vincularon las medidas de envejecimiento epigenético con adiposidad, que respaldan una vía mecanicista por la cual la grasa central y la inflamación aceleran la edad biológica, un eje que los agonistas del receptor GLP-1 están diseñados para modificar. En este análisis, las correlaciones entre la adiposidad central y el envejecimiento epigenético fueron generalmente más fuertes que las de inflamación sistémica.

Los autores también discuten la posibilidad de que la semaglutida pueda interrumpir la “memoria epigenética obesogénica” en el tejido adiposo, un mecanismo propuesto por el cual el tejido adiposo retiene firmas de metilación de ADN relacionadas con el envejecimiento incluso después de la pérdida de peso.

Conclusiones

Entre los adultos con VIH sobre el arte y la lipohipertrofia, la semaglutida (GLP-1) ralentizó el envejecimiento de la metilación del ADN a través de PCgrimage, fenoage, dunedinpace y relojes de órganos, mientras que IC no cambió. Los efectos persistieron después de ajustar para BMI, HSCRP y SCD163 y se replicaron con Biolearn Gimage.

Estos cambios pueden mejorar los resultados y justificar la mayor durabilidad de las pruebas de ensayos más allá de las 32 semanas y la generalización, incluidos los efectos sobre los beneficios de mortalidad. No se desconoce si estos resultados se generalizarán a las personas sin VIH o sin lipohipertrofia, y los hallazgos deben considerarse preliminar en espera de una revisión adicional de los pares y los estudios de resultados clínicos.

*Aviso importante: moldxivo Publica informes científicos preliminares que no son revisados por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyendo, guiar la práctica clínica/comportamiento relacionado con la salud, o tratados como información establecida.