¿Sabía que los pacientes con trastorno de estrés post traumático (TEPT) a menudo luchan por olvidar los recuerdos traumáticos, incluso mucho después de que haya pasado el peligro? Esta falta de extinción de los recuerdos de miedo ha perplejo a los científicos y ha planteado un obstáculo importante para el tratamiento, especialmente porque los medicamentos actuales dirigidos a los receptores de serotonina ofrecen un alivio limitado solo para un subconjunto de pacientes.
En un nuevo descubrimiento, los científicos del Instituto de Ciencias Básicas (SII) y la Universidad Ewha Womans han descubierto un nuevo mecanismo cerebral que impulsa el TEPT, y una droga prometedora que puede contrarrestar sus efectos.
Dirigido por el Dr. C. Justin Lee en el Centro de Cognición y Socialidad y Profesor de la Socialidad de IBS en Kyoon Lyoo en la Universidad Ewha Womans, el equipo ha demostrado que GABA excesivo (ácido gamma-aminobutírico) producido por astrocitos, que son células de apoyo en forma de estrellas en el cerebro del cerebro del cerebro para las memorias del temor de la extintera. Este déficit es una característica central del TEPT y ayuda a explicar por qué los recuerdos traumáticos pueden persistir mucho después de que haya pasado la amenaza.
De manera crucial, los investigadores encontraron que un fármaco permeable al cerebro llamado KDS2010, que bloquea selectivamente la enzima de monoamino oxidasa B responsable de esta producción anormal de GABA, puede revertir los síntomas similares a TEPT en ratones. La droga ya ha pasado los ensayos de seguridad de la Fase 1 en humanos, lo que lo convierte en un fuerte candidato para futuros tratamientos de TEPT.
El TEPT sigue siendo difícil de tratar, con medicamentos actuales dirigidos a las vías de serotonina que proporcionan un alivio limitado para muchos pacientes. El nuevo estudio se centró en la corteza prefrontal medial (MPFC), una región del cerebro crítico para regular el miedo, y descubrió que los pacientes con TEPT tenían niveles inusualmente altos de GABA y flujo sanguíneo cerebral reducido en esta área.
Estos hallazgos surgieron de estudios de imágenes cerebrales de más de 380 participantes. Es importante destacar que los niveles de GABA disminuyeron en pacientes que mostraron una mejora clínica, señalando el papel central del químico en la recuperación.
Para descubrir el origen de este exceso de GABA, los investigadores examinaron el tejido cerebral humano postmortem y usaron modelos de ratones tipo TEPT. Descubrieron que los astrocitos, no las neuronas, estaban produciendo cantidades anormales de GABA a través de la enzima monoamino oxidasa B (MAOB). Esta actividad neuronal con deterioro de GABA derivada de los astrocitos, bloqueando la capacidad del cerebro para olvidar los recuerdos traumáticos.
Cuando los investigadores administraron KDS2010, un inhibidor de MAOB altamente selectivo y reversible desarrollado en IBS, los ratones mostraron actividad cerebral normalizada y pudieron extinguir las respuestas de miedo. El medicamento redujo los niveles de GABA, restauró el flujo sanguíneo en el MPFC y volvió a habilitar los mecanismos de extinción de memoria. Por lo tanto, el estudio confirma el MAOB astrocítico como un impulsor central de los síntomas de TEPT, y la inhibición de MAOB como una ruta terapéutica viable.
Un desafío importante del estudio fue vincular los hallazgos clínicos en humanos con mecanismos celulares en el laboratorio. Los investigadores abordaron esto aplicando una estrategia de “traducción inversa”: comenzaron con escaneos cerebrales clínicos y avanzaron hacia atrás para identificar la fuente celular de disfunción, luego confirmaron el mecanismo y los efectos de drogas probados en modelos animales. Este enfoque condujo a una nueva comprensión de cómo las células gliales, que durante mucho tiempo se cree que son pasivas, dan forma activamente a los síntomas psiquiátricos.
Este estudio es el primero en identificar GABA derivado de astrocitos como un impulsor patológico clave del déficit de extinción de miedo en el TEPT. Nuestros hallazgos no solo descubren un nuevo mecanismo basado en astrocitos subyacentes al TEPT, sino que también proporcionan evidencia preclínica de un nuevo enfoque terapéutico utilizando un inhibidor de MAOB “.
El Dr. Woojin Won, co-primero autor e investigador postdoctoral, Instituto de Ciencias Básicas
Director C. Justin LEE, who led the study, emphasized that “This work represents a successful example of reverse translational research, where clinical findings in human guided the discovery of underlying mechanisms in animal models. By identifying astrocytic GABA as a pathological driver in PTSD and targeting it via MAOB inhibition, the study opens a completely new therapeutic paradigm not only for PTSD but also for other neuropsychiatric disorders como el trastorno de pánico, la depresión y la esquizofrenia “.
Los investigadores planean investigar más a fondo las terapias dirigidas a los astrocitos para diversos trastornos neuropsiquiátricos. Con KDS2010 que actualmente se someten a ensayos clínicos de fase 2, este descubrimiento pronto puede conducir a nuevas opciones para pacientes cuyos síntomas no han respondido a los tratamientos convencionales.
Fuente:
Referencias de diario:
Yoon, S., et al. (2025). La desregulación del ácido gamma-aminobutírico astrocítico como objetivo terapéutico para el trastorno de estrés postraumático. Transducción de señales y terapia dirigida. doi.org/10.1038/S41392-025-02317-5
