Los investigadores australianos descubren un nuevo objetivo para las vacunas de malaria de próxima generación

Los investigadores australianos han visualizado un complejo de proteínas clave en los parásitos de la malaria por primera vez, descubriendo un nuevo objetivo para las vacunas de próxima generación que podría ayudar a evitar que la enfermedad se propague.

Utilizando la microscopía crioelectrónica de vanguardia, el equipo de investigación de Wehi capturó la primera estructura detallada de un complejo de proteínas esencial para la fertilización del parásito de la malaria.

El descubrimiento publicado en Ciencia ha llevado al desarrollo de un nuevo candidato prometedor de la vacuna contra la ARNm que evita que el parásito de la malaria se reproduca dentro de los mosquitos, rompiendo el ciclo de transmisión antes de que pueda llegar a los humanos.

La malaria sigue siendo una de las enfermedades infecciosas más mortales del mundo, responsable de más de 600,000 muertes cada año.

De un vistazo

• Los científicos de Wehi capturaron la primera estructura de alta resolución de un complejo de proteínas clave que es esencial para que el parásito de la malaria se reproduzca dentro de los mosquitos.
• Descubrieron dos pequeños dominios del complejo de fertilización PFS230-PFS48/45 que son cruciales para la capacidad del parásito para fertilizar y propagarse.
• Un nuevo anticuerpos inducidos por la vacuna contra el ARNm dirigidos a estos dominios que impidió que el parásito se reproduzca en mosquitos, reduciendo la transmisión hasta en un 99.7%.

Visualización de la maquinaria reproductiva de la malaria

Durante muchos años, los científicos han sabido que dos proteínas clave que aparecen en la superficie del parásito de la malaria, PFS230 y PFS48/45, son importantes para la transmisión de la enfermedad.

La investigadora principal, la Dra. Melanie Dietrich, dijo que el nuevo estudio reveló por primera vez cómo interactúan estas proteínas, revelando un nuevo objetivo de vacuna.

Nuestro enfoque de biología estructural fue la clave. Usando microscopía crioelectrónica, pudimos visualizar el complejo de fertilización completo directamente desde el parásito, no una versión hecha en laboratorio.

Esto nos dio una imagen clara de cómo este complejo de fertilización realmente se ve en la naturaleza y reveló una región previamente desconocida que es crucial para el proceso, desbloqueando un nuevo objetivo de vacuna poderoso “.

Dra. Melanie Dietrich, becaria postdoctoral de Wehi, investigadora principal

El investigador principal, el profesor Wai-Hong Tham, dijo que al capturar el complejo de fertilización directamente del parásito, el equipo reveló los puntos de contacto precisos que hacen posible la transmisión.

“Utilizamos estos hallazgos para desarrollar una vacuna que mostró una gran promesa al atacar estos puntos de contacto”, dijo el profesor Tham, jefe de laboratorio de Wehi.

“Eliminar la malarianecesitamos detener la transmisión. Este candidato a la vacuna podría ser una pieza de ese rompecabezas “.

Desde la visión estructural hasta la innovación de las vacunas

A diferencia de muchos estudios de biología estructural que dependen de las proteínas realizadas en el laboratorio a partir de células bacterianas, insectos o mamíferos, la nueva investigación purificó con éxito el complejo de fertilización directamente de los parásitos de la malaria, un enfoque técnicamente desafiante que asegura que la estructura refleje su verdadera forma biológica.

La investigación reveló los puntos de contacto críticos para unir las proteínas PFS230 y PFS48/45. Cuando se eliminaron en parásitos genéticamente modificados, la fertilización falló y la transmisión se bloqueó, iluminando un nuevo objetivo de vacuna.

Sobre la base del descubrimiento estructural, el equipo diseñó una vacuna ARNm de próxima generación que se formuló en colaboración con la instalación de núcleo de ARNm en el Instituto Monash de Ciencias Farmacéuticas (MIPS).

En estudios preclínicos, la vacuna desencadenó altos niveles de anticuerpos que reconocieron el parásito y bloquearon la transmisión en mosquitos hasta en un 99.7%.

El profesor Colin Pouton de MIPS dijo que era una oportunidad emocionante para su equipo aprovechar su experiencia en el desarrollo de la vacuna contra el ARNm para abordar un nuevo objetivo importante para la vacunación de la malaria.

“Basándose en la experiencia a través de MRNA Core, el equipo de MIPS cambió el enfoque para abordar un nuevo desafío en la vacunación de la malaria”, dijo el profesor Pouton.

“El éxito del Programa de Vacunas de Malaria ilustra la versatilidad de la tecnología ARNm, que tiene muchas aplicaciones más allá de las vacunas covid. Fue particularmente gratificante trabajar en este proyecto con el equipo de Wehi, ubicado en el recinto de Parkville, donde la experiencia compartida ha ayudado a impulsar un nuevo enfoque para impulsar un nuevo enfoque para impulsar prevención de la malaria“

Una etapa vulnerable en el ciclo de vida del parásito

Dirigirse al parásito dentro del mosquito ofrece una ventaja estratégica debido a lo que los investigadores llaman un cuello de botella de la población.

Si bien los parásitos de la malaria son abundantes en el huésped humano, solo se convierte una pequeña fracción en formas sexuales y se fertilizan con éxito dentro del mosquito. Este cuello de botella significa que incluso las reducciones modestas en los números de parásitos en esta etapa pueden tener un impacto significativo en la transmisión.

Las vacunas de bloqueo de transmisión, al igual que la diseñada a través de esta investigación, dirigida al parásito de la malaria dentro del mosquito, ofrecen una forma estratégica de detener la propagación de la malaria, donde sus números son más bajos y su ciclo de vida más vulnerable.

Estrategia de varias etapas hacia la eliminación

El equipo prevé la vacuna ARNm como parte de una estrategia de varias etapas, dirigida al parásito tanto en el mosquito como en el huésped humano.

Al combinar las vacunas de bloqueo de transmisión con aquellos que actúan sobre la sangre o las etapas hepáticas en las personas, los investigadores esperan construir una defensa integral que pueda reducir drásticamente la carga de la malaria y acercarse a la eliminación.

El profesor Tham dijo que la colaboración entre Wehi y MIPS destacó la fuerza del recinto biomédico de Melbourne y el potencial de la tecnología de ARNm para traducir rápidamente la ciencia básica en la innovación de las vacunas.

“La capacidad de diseñar, formular y probar candidatos de vacuna dentro de un solo ecosistema de investigación ha acelerado el camino desde el descubrimiento hasta la validación preclínica”, dijo.