Una nueva investigación revela cómo los virus respiratorios comunes pueden voltear las células de cáncer de mama latente nuevamente en el modo de crecimiento, descubriendo una vía inmune impulsada que aumenta el riesgo de recaída y apunta a nuevas estrategias de prevención.
Estudiar: Las infecciones virales respiratorias despertan células metastásicas de cáncer de mama en los pulmones. Crédito de la imagen: Crystal Light / Shutterstock
En un estudio reciente publicado en Naturalezaun equipo internacional de investigadores mostró que las infecciones virales respiratorias despertan células de cáncer de mama latentes en los pulmones.
El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en las mujeres y la segunda causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en los Estados Unidos (EE. UU.). Las células cancerosas diseminadas (DCC) pueden permanecer latentes durante años después de la remisión inicial antes de la recaída metastásica. El microambiente tumoral y los factores de la intrínseca celular determinan si las células metastásicas progresan o permanecen inactivas. En particular, las alteraciones microambientales pueden ser suficientes para aumentar metástasis.
Las infecciones virales respiratorias son comunes, y la gripe estacional que afecta a más de mil millones de personas anualmente. Estas infecciones generalmente se asocian con pulmonar inflamación Junto con un aumento en las citocinas inflamatorias (interferones (IFN) e interleucina 6 (IL-6)) y la expansión de células inmunes, como macrófagos, células T y neutrófilos. Tales mecanismos inflamatorios se han informado como reguladores de procesos metastásicos.
El estudio y los hallazgos
En el presente estudio, los investigadores examinaron los efectos de las infecciones virales respiratorias sobre la latencia del cáncer de mama en ratones. Primero, utilizaron un modelo de ratón de latencia de DCC mama, MMTV-HER2, para explorar los efectos del virus de la influenza A (IAV) en el despertar de los DCC inactivos. Los ratones se infectaron con una dosis sub-letal de IAV; Tanto los ratones MMTV-HER2 como los de tipo salvaje mostraron una respuesta inflamatoria comparable y la cinética de aclaramiento viral.
Los pulmones se cosecharon en varios puntos de tiempo y se evaluaron para la abundancia de células 2 positivas para el receptor 2 positivas para el factor de crecimiento epidérmico humano (HER2+). Antes de la infección, se detectaron algunos DCC o grupos de DCC aislados. Sin embargo, la carga metastásica aumentó hasta 1,000 veces entre tres y 15 días después de la infección (DPI). El número de células HER2+ permaneció elevada a 28 y 60 ppp y todavía era detectable nueve meses después.
No hubo cambios en las células HER2+ Ki67+ en las glándulas mamentarias, y el QPCR de las muestras de sangre no mostró un aumento en las células cancerosas circulantes, lo que sugiere que el aumento de las células HER2+ en los pulmones no se derivó de la siembra elevada de las células cancerosas en las glándulas mamarias.
Además, el equipo observó un aumento significativo en las células HER2+ que expresan Ki67 a 3 ppp. Aunque las células HER2+ que expresan Ki67 disminuyeron en 15 ppp, el número de estas células permaneció elevado a 60 ppp en comparación con la línea de base.
Los DCC latentes mantienen un estado de tipo mesenquimatoso (vimentina-positivo) y sufren un cambio epitelial (molécula de adhesión de células epiteliales positivas (EPCAM+)) durante la salida de la latencia. La mayoría de los DCC inactivos en pulmones no infectados fueron vimentin+. Si bien el porcentaje de células Vimentin+ HER2+ no se vio afectado temprano en la infección (3 a 6 ppp), disminuyó al 50% en 9 ppp y menos del 20% por 28 ppp. En contraste, una fracción de células HER2+ mostró la expresión de EPCAM en 3 ppp.
Además, mientras que la mayoría de las células HER2+ perdieron la positividad de EPCAM después de 6 ppp, el porcentaje de células EPCAM+ HER+ permaneció elevado. Por lo tanto, la infección por IAV indujo un cambio epitelial transitorio, creando un fenotipo híbrido y proliferativo único que retuvo alguna expresión del marcador mesenquimatoso, permitiendo el despertar de DCC inactivo.
Los análisis de ARN-Seq mostraron la activación de las vías inflamatorias (IL-6-JAK-STAT3), la angiogénesis y las vías de la matriz extracelular-remodelamiento, incluida la reticulación de colágeno y la actividad de la metaloproteinasa, que se sabe que apoyan el crecimiento tumoral.
Los autores también informaron cambios en el microambiente tumoral, incluidos los cambios en la matriz extracelular y la señalización angiogénica, que podrían ayudar a mantener los DCC despiertos. El equipo también señaló la activación de la vía de señalización IL-6 en DCCS después de la infección. Investigaciones adicionales indicaron que la IL-6 activada por la infección fue clave para mediar el despertar inicial de DCC inactivo.
Los investigadores identificaron un proceso de dos fases: primero, IL-6 impulsa el interruptor de un fenotipo mesenquimatoso a un híbrido y alimenta la rápida expansión; Más tarde, después del reclutamiento de células T, las células T CD4+ sostienen la población de DCC despierta. Durante esta segunda fase, las células CD4+ mantienen en parte DCC suprimiendo las respuestas inmunes CD8+.
El perfil de expresión génica reveló que las células CD4+ en ratones portadores de tumores habían reducido el contenido mitocondrial, un sesgo hacia un fenotipo de memoria y una función efectora más baja, limitando aún más la citotoxicidad CD8+.
El estudio también encontró que el agotamiento de las células CD4+ restauraba el contenido mitocondrial de células CD8+ y la actividad efector de la CD8, lo que lleva a una eliminación más efectiva de los DCC.
Luego, el equipo investigó si la enfermedad de Coronavirus 2019 (COVID-19) puede despertar DCC latentes. Con este fin, se utilizó una cepa de coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (MA10) de síndrome respiratorio agudo severo adaptado al ratón (SARS-CoV-2). La infección por MA10 desencadenó la producción de IFNα e IL-6 en los pulmones.
Además, la infección por MA10 dio como resultado un aumento notable en las células HER2+ en 28 ppp. Además, hubo un aumento gradual en el número de células HER2+ y las células HER2+ Ki67+ después de la infección MA10, con reducciones en la positividad de vimentina y aumentos transitorios en la positividad de EPCAM. Consistentemente, estos cambios requirieron IL-6, ya que los cambios asociados con la infección por MA10 se redujeron significativamente en ratones knockout IL-6.
Además, los investigadores analizaron datos del Biobanco del Reino Unido (UKB) para evaluar si una prueba SARS-CoV-2 positiva se asoció con un mayor riesgo de mortalidad entre los sobrevivientes de cáncer. En una población de UKB seguida hasta diciembre de 2022, que incluyó a 4,837 personas con un diagnóstico de cáncer antes de 2015, se registraron 413 muertes. Estos incluyeron 115 y 298 muertes, aquellos que dieron positivo y negativo para SARS-CoV-2, respectivamente, produciendo un odds ratio (OR) de 4.5.
Incluso después de excluir las muertes atribuidas por Covid-19, los individuos positivos para la prueba aún tenían una mortalidad más alta, con un OR de 2.56. Hubo un aumento de casi dos veces en la mortalidad por cáncer (OR: 1.85) en individuos positivos para la prueba en comparación con los participantes de prueba negativa.
Los datos mostraron que la asociación fue más fuerte en los meses inmediatamente posteriores a la infección y se debilitó con el tiempo, reflejando la rápida expansión rápida de los DCC observados en los modelos de ratones. El equipo observó riesgos elevados para la mortalidad por todas las causas, no ovidas-19 y el cáncer entre los participantes que dieron positivo para SARS-CoV-2 en comparación con aquellos que dieron negativo.
Finalmente, la base de datos de salud de Flatiron se utilizó para evaluar si las mujeres con cáncer de mama experimentaron un mayor riesgo de progresión metastásica a los pulmones después de Covid-19. Las mujeres con Covid-19 después del diagnóstico de cáncer de mama tenían una relación de riesgo de 1.44 para el diagnóstico posterior de cáncer de mama metastásicoajustado por edad, raza y etnia. Después de un ajuste adicional por el subtipo de cáncer de mama y las comorbilidades, la relación de riesgo fue de 1.41 y ya no fue estadísticamente significativa, aunque la dirección del efecto fue consistente.
Conclusiones
Los resultados indican que las infecciones virales respiratorias promueven el despertar y la expansión de las células cancerosas inactivas. Un cambio dependiente de IL-6 de un estado mesenquimatoso a un fenotipo híbrido promueve la expansión, seguido del establecimiento de nichos CD4+ que inhiben la eliminación de DCC.
Estos nichos también perjudican la actividad antitumor CD8+ al alterar el metabolismo de las células inmunes y el potencial efector. Otras poblaciones de células inmunes, incluidos los macrófagos, también mostraron cambios de fenotipo hacia un estado de soporte de tumor.
En general, estos datos revelan cómo las infecciones virales pulmonares elevan el riesgo de recurrencia del cáncer, con datos de ratones y humanos que muestran el mayor riesgo en el período temprano después de la infección, subrayando la necesidad de estrategias para aliviar el mayor riesgo de progresión metastásica asociada.
